HTCレターでは、東北大学のヘルステックにまつわるトピックスと、開催したヘルステック研究会についてお届けします。
東北大学 ヘルステックTOPICS
1. タンパク質結晶に分子を閉じ込め反応過程を可視化 －X線自由電子レーザーと量子化学計算による高精度解析－
東京工業大学 生命理工学院 生命理工学系のマイティ・バスデブ特任助教と上野隆史教授（兼 同 科学技術創成研究院 自律システム材料学研究センター）のグループは、東北大学 多元物質科学研究所の南後恵理子教授（兼 理化学研究所 放射光科学研究センター チームリーダー）、筑波大学 計算科学研究センターの庄司光男教授らの研究グループと共同で、化学反応性を持つ金属錯体（用語1）をタンパク質結晶（用語2）に固定化し、X線自由電子レーザー（XFEL）（用語3）と量子古典混合（QM/MM）計算（用語4）を用いて化学反応中の金属錯体の構造変化をナノ秒レベルで原子分解能追跡し、反応機構を解明する技術を開発した。
人工分子反応（用語5）の追跡手法は多数報告されているが、反応の際に生じる活性種の構造変化を実時間・原子レベルで追跡することは困難であった。
本研究では、タンパク質結晶の細孔中に水分子が多く存在することに着目し、あたかも溶液中のようなタンパク質環境に金属錯体のマンガンカルボニル錯体（Mn(CO)3）を固定化し、結晶を保持しながら光照射で金属-CO結合の開裂反応を駆動させることに成功した。
XFELを用いて、Mn(CO)3錯体を固定化したリゾチーム結晶（用語6）へ光を照射し、反応開始後のわずかな時間（10ナノ秒、100ナノ秒、1マイクロ秒後）の構造変化を観察した。この結果、CO配位子が選択的に順次解離していくことが明らかになった。さらに、QM/MM計算により、リゾチームのタンパク質環境によって反応が制御されていることを明らかにした。
安定なタンパク質結晶の細孔を利用したこの手法は、さまざまな低分子化合物が起こす化学反応を可視化し、反応機構を理解するための基盤技術として、「有用な分子触媒の設計」や「複雑な分子反応メカニズムの理解」へ貢献すると期待される。
本成果は、自然科学分野の学術誌「Nature Communications（ネイチャーコミュニケーションズ）」のオンライン版で6月29日（現地時間）に公開された。
【用語解説】
（1）金属錯体：金属イオンが有機分子と結合した構造を持つ化合物。
（2）タンパク質結晶：タンパク質分子が規則正しく3次元に配列した固体の集合体。タンパク質結晶のX線回折の強度を解析することにより、タンパク質の3次元立体構造を決定することができる。
（3）X線自由電子レーザー（XFEL）：X線領域の波長を持つレーザーであり、フェムト秒（1,000兆分の1秒）レベルの非常に短いパルス幅を持つ。XFELはX-ray Free Electron Laserの略。
（4）量子古典混合（QM/MM）計算：化学反応が起こる領域は精度の高い量子力学（QM）計算で扱い、それ以外の部分は分子力学（MM）計算を適用する計算手法。
（5）人工分子反応：人工合成分子によって設計された化学反応、生体内では不可能な化学反応を行うことができる。
（6）リゾチーム結晶：加水分解酵素であるリゾチームが3次元に集積した結晶状集合体。結晶化条件により、正方晶、斜方晶、単斜晶など異なる空間群の結晶をつくりわけ、微小結晶を大量に合成することができる。
（2024年7月 8日：多元物質科学研究所 教授 南後恵理子）
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2. 血液中の代謝物組成と認知機能低下との関連 ～アミノ酸の保有は認知機能高値、 ケトン体は認知機能低値と関連～
欧米等で行われた先行研究から、代謝物の組成と認知機能との関連が示唆されており、血液中の代謝物は認知機能低下の予測因子となりうることが報告されています。しかし、アジアにおいて数千人規模を対象とした研究はありませんでした。
東北大学東北メディカル・メガバンク機構（ToMMo）では、数万人の血漿中のメタボローム解析を実施しています。ToMMoの小柴生造教授、寳澤篤教授、東北大学・学際科学フロンティア研究所木内桜助教らを中心とする研究グループは、この解析結果のうち60歳以上の高齢者を対象に、代謝物の主成分解析の結果と認知機能との関連を調べました。
その結果、ロイシン、イソロイシンなどの必須アミノ酸を含むパターン、もしくはグルタミン、セリンなどの非必須アミノ酸を含むパターンを相対的に多く有しているグループでは、認知機能が低下している者の割合が低く、一方アセトンなどのケトン体を含むパターンを相対的に多く有しているグループでは認知機能が低下している者の割合が高いことが明らかとなりました。
本研究の結果は、横断研究のため相関関係のみで因果関係は不明ですが、バランスのとれた食事によって必須アミノ酸レベルを維持することの重要性や、代謝物のモニタリングが認知機能低下予防に有用である可能性を示しています。
本研究成果は2024年7月6日に、日本疫学会誌Journal of Epidemiologyにてオンライン公開されました。
（2024年7月12日：学際科学フロンティア研究所 助教 木内桜／東北メディカル・メガバンク機構 教授 寳澤篤）
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3. 血圧測定結果に関する至急の回付が健康を守る 家庭血圧高値に対する迅速なお知らせの効果
東北大学東北メディカル・メガバンク機構（以下、ToMMo）は2013年5月から大規模な健康調査を始め、個別化医療の実現に取り組んでいます。この健康調査のひとつとして宮城県において、診察室血圧と比較して正確で安定していると言われている家庭血圧計を用いた調査を行っています。
ToMMo地域医療支援部門の児玉 栄一教授らのグループは、この調査で異常値が出た場合、3ヶ月程度要している通常の結果通知に先だって、医療機関の受診を喚起するお知らせ（至急結果回付）を行う仕組みを構築しました。
健康調査参加者のうち、家庭血圧の測定協力に参加いただいた21,061人の中で医療機関の受診が望ましいと判断された血圧高値の参加者は256人（1.2％）でした。うち治療状況がわかった151人の4割が治療中、残りの6割は、治療を中断、生活改善中、または、これまで血圧高値を指摘されたことがない方でした。
また至急結果回付後のアンケートから、至急結果回付をお送りする前には治療を受けていなかった方の6割が治療を開始したことがわかりました。至急結果回付が、隠れた疾患の早期診断および早期治療につながりました。
本成果は科学誌JMA Journal誌に7月16日付で掲載されました。
（2024年7月16日：東北メディカル・メガバンク機構地域医療支援部門 教授 児玉 栄一）
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第4回 ヘルステック研究会 レポート
第4回のHT研究会は、東北大学大学院 医学系研究科 医化学分野、東北大学加齢医学研究所 加齢制御研究部門、遺伝子発現制御分野、本橋 ほづみ 教授による 「酸化ストレスと硫黄代謝」です。（以下講義より引用）
はじめに
「酸化ストレスと硫黄」ということでお話しさせていただきますが、最近とても気に入っている言葉があります。
「Life is much more than an electron looking for a place to rest.」
ハンガリーの生理学者で、1937年にノーベル医学賞を受賞されたビタミンCの発見者 アルベルト セント＝ジェルジが残した言葉です。これは「電子の動きというものが、生命そのものなんですよ」ということを言っていますが、電子の動き＝酸化還元は、生命の営みのうえで非常に大事な反応であります。ということで、今日はその酸化還元を司る元素「硫黄」についてお話しをしたいと思います。
いま硫黄がおもしろい
元素の周期表は、皆さまが中学校や高等学校の化学の授業でご覧になっていると思います。硫黄のある第16族は酸素に始まり硫黄、セレン、テルル、ポロニウムなどが属します。私たちは酸素呼吸をして生きているわけで非常に大事な元素でありますが、硫黄は酸素と同じ第16族で、酸素より少しだけ大きな元素ということになります。
ここでオキシジェン（酸素）とサルファ（硫黄）との違いというものを見てみたいと思います。
まず酸素と硫黄を比較してみると、硫黄は電子の受け渡しをしやすい元素であるということがわかります。もう少し詳しく説明しますと、第一イオン化エネルギーという指標がありますが、エネルギーが小さいほど電子を放出しやすいという風に読むことができます。硫黄は酸素と比べるとこの値が小さいので、簡単に電子をポイっと外に出すことができるということですね。
その一方で電子親和度という指標もあります。この値が大きいほど電子を受け取りやすいということになるんですけど、硫黄は酸素と比較して値が大きいので、電子を受け取りやすい。
つまり硫黄は酸素に比べて電子を出しやすく受け取りやすい＝酸化還元がとてもやりやすい元素であるということです。念のためですが、酸化というのは電子を出して電子を失うこと、還元というのは電子をもらうことです。ということで酸化還元に非常に適した元素であるということが一つの特徴です。
それからもう一つ非常に面白い特徴がありまして、硫黄というのは単独で数珠つなぎになることができる（＝カテネーション）という特徴があります。例えば脂肪酸について聞いたことがあるかと思いますが、いわゆる油です。脂肪酸も炭素がずっとつながった鎖＝カテネーションを作りますが、炭素の場合は必ず水素と一緒にならないと直鎖状の鎖は作れません。なので、この直鎖状の鎖を一つの元素だけで作ることができるというのは、数ある元素の中で硫黄だけ、ということになっています。
今日は「硫黄というのは酸化還元が非常にされやすく、鎖状に長く伸びることができる」という二つの特徴があるということを覚えていていただくといいのかなと思います。
硫黄は地球の生命の歴史をけん引してきた元素
地球の長い歴史を振り返ったとき、硫黄は生命史をけん引した元素といえます。いま地球は酸素が多い環境ですが、だいぶ昔はほとんど酸素はなく、硫化水素のようなものが非常に多い時代が長く続きました。そうした中で生命が生まれてくるのですが、酸素がほとんどない時代の生命は、実はこの硫黄を非常に上手に利用していたということになります。
このような太古の影を残した生物は、深海の底で熱水噴出孔＝hydrothermal ventという地球の深いところから硫化水素や水素、メタンなどが含まれたガスがブクブク出ている場所で活動しているということが最近分かってきています。つまり光も有機物もほとんどなさそうな場所で、硫化水素などを栄養源にして生きているバクテリアがいて、それが太古の昔にいた生命と非常に似ているだろうといわれています。
硫黄は”あんちょく”な電子供与体
そういったバクテリアを化学合成細菌という言い方をしていますが、簡単にどういう特徴があるかお話しします。「硫黄は”あんちょく”な電子供与体」でして、お話ししている通り硫黄という原子は簡単に電子を出したり受けたりできます。ここで硫化水素と水を比べたいと思います。
おそらくみなさまも中学校の理科で「光合成」について習ったかと思います。植物は、光のエネルギーを使ってお水を分解して酸素を放出して、還元力で、グルコース、ブドウ糖などを作る元となるエネルギーの一つですけれど、NADPHというものを作ることが分かっています。
一方で、昔ながらのグリーンサルファ－バクテリア＝緑色硫黄細菌というバクテリアは、硫化水素を水の代わりに使います。硫化水素は酸素の代わりに硫黄を持っているので、非常に少ないエネルギーで硫黄にして、NADPHという還元力を取り出すことができるという特徴があります。
つまりこの昔ながらのバクテリアというのは、今の高等生物のように洗練された光をエネルギーに変換するシステムを持っていなくて、非常に未熟なシステムしかないんだけど、そういった生物の場合は酸素に比べて硫黄が非常に使いやすかったという風に考えられます。
このように、硫黄はどうも昔ながらの生物が、いっぱい使っていたことが分かってきてますが、実は私たち人を含む いわゆる高等生物も硫黄をたくさん利用しているということが分かってきました。ここで硫黄カテネーションと書いてますが、硫黄が先ほどお話しした通り直鎖状につながったような構造を持っている分子＝超硫黄分子という名前を現在付けているんですけど、こういう分子が体の中にたくさんあるということが分かってきました。
これは東北大学医学系研究科にいらっしゃる赤池 孝章先生が、非常にユニークな検出技術を開発されて初めてわかってきたものになります。
例えばシステインというアミノ酸の硫黄元素は1個ですが、二つ入っているようなものをシステインパースルフィドという言い方をします。それから硫黄原子を含むアミノ酸システインは、ふつうはシステイン2個でシスチンになりますが、そこにもう一つ入るとシスチントリスルフィドというような言い方をしたりします。抗酸化物質として有名なグルタチオンも、ふつうは硫黄原子が1個ですけど、ふたつ入っていたりするとグルタチオンパスルフィドという言い方をします。このように硫黄原子がふたつ、みっつ、四つ入っているような分子が体の中、細胞の中に存在するということが分かってきています。
これまでの生物学というのはこういったものをすべて無視した状態で考えられてきましたが、今はこういうものが存在していることが分かったので、このことを考慮したうえで生物学を見直したら何が見えるだろうかという、そのような問題意識を持っています。（後略）
（全講義はヘルステックカレッジの参加でご覧いただけます）